Tratamento da otite média aguda e otite média aguda recorrente

Padrão
Berenice Dias Ramos

Preceptora da Residência Médica na Área de Otorrinolaringologia Pediátrica do Serviço de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da PUCRS. Mestre em Otorrinolaringologia pela Escola Paulista de Medicina – UNIFESP

Sumário
A otite média aguda é a causa mais comum de prescrição de antibióticos em crianças. Devido ao contínuo crescimento da resistência aos antibacterianos, é papel do médico tentar diminuir estas prescrições, utilizando-as somente quando necessário, ensinando aos pais sobre a resistência bacteriana. 

Para prevenir a otite média os fatores de risco devem ser modificados: manter fora da creche crianças menores de dois anos de idade, atendimento em creches com menos do que cinco crianças por sala, estimular o aleitamento materno durante pelo menos os seis primeiros meses de vida, evitar mamadeira deitado, reduzir ou eliminar a chupeta no segundo semestre de vida e eliminar o tabagismo passivo. A imunoprofilaxia contra o vírus influenza e contra o S. pneumoniae, assim como a adenoidectomia e a colocação de tubo de ventilação para tratamento da otite média são discutidos.

Resumo

A otite média aguda é a causa mais comum de prescrição de antibióticos em crianças. Devido ao contínuo crescimento da resistência aos antibacterianos, é papel do médico tentar diminuir estas prescrições, utilizando-as somente quando necessário, ensinando aos pais sobre a resistência bacteriana. 

Para prevenir a otite média os fatores de risco devem ser modificados: manter fora da creche crianças menores de dois anos de idade, atendimento em creches com menos do que cinco crianças por sala, estimular o aleitamento materno durante pelo menos os seis primeiros meses de vida, evitar mamadeira deitado, reduzir ou eliminar a chupeta no segundo semestre de vida e eliminar o tabagismo passivo. A imunoprofilaxia contra o vírus influenza e contra o S. pneumoniae, assim como a adenoidectomia e a colocação de tubo de ventilação para tratamento da otite média são discutidos.

Definições

– Otite média aguda (OMA): É a presença de secreção na orelha média associada ao início rápido de um ou mais sinais ou sintomas de inflamação da orelha média(1). 
– Otite média aguda recorrente (OMAR): É a ocorrência de três episódios de otite média aguda em seis meses ou quatro episódios em 12 meses(2).

Incidência

A incidência de OMA é maior nos dois primeiros anos de vida(3) e tem aumentado especialmente em crianças pequenas. O aleitamento materno por período mais curto e o ingresso mais precoce nas creches e berçários são alguns dos fatores que aumentaram a incidência das OMA na infância(4-7). Nos últimos 20 anos, a incidência de OMA aumentou 68% na Finlândia, enquanto a de OMAR cresceu 39% nos Estados Unidos da América do Norte(8).

Ao final do primeiro ano de vida 19% a 62% das crianças têm pelo menos um episódio de OMA e aos três anos de idade esta incidência aumenta para 50% a 84%(9). 

Estudo realizado em Boston, envolvendo crianças até três anos de idade, mostrou que 46% delas tinham três ou mais episódios de OMA e 16% apresentaram seis ou mais episódios da mesma doença(10). Este mesmo estudo demonstrou que 90% das crianças têm pelo menos um episódio de OMA antes dos cinco anos de idade(10).

Manejo da otite média aguda 

O manejo da OMA inclui quatro fatores primordiais:

1º. Educação dos pais sobre os fatores de risco

A otite média (OM) é resultado da interação de múltiplos fatores de risco. O conhecimento detalhado destes fatores auxilia no manejo da criança com infecções recorrentes, pois alguns deles podem ser modificados. São fatores predisponentes do hospedeiro: 
· Idade – O pico de incidência da OMA ocorre dos 6 aos 11 meses de vida(6,10,11). A incidência decresce com a idade e aos sete anos poucas crianças apresentam OMA(10)
· Sexo – As crianças do sexo masculino têm maior tendência a desenvolver OM do que as do sexo feminino(6,10)
· Raça – Nativos americanos e aborígenes australianos têm mais OM do que outras raças(9). Não existe diferença, na prevalência da OM, entre a raça negra e a raça branca(11)
· Predisposição familiar – Admite-se que pacientes com irmãos ou pais com história de OMAR apresentam risco maior para OM(12)
· Alergia e iImunidade – A relação direta entre alergia e OM é de difícil comprovação. Infecções recorrentes da orelha média constituem as manifestações clínicas mais comuns de imunodeficiências em geral, especialmente as primárias. Deficiências seletivas de IgA e de subclasses de IgG (especialmente IgG2, que é importante no desenvolvimento de anticorpos específicos contra o antígeno capsular do S. pneumoniae) levam a OMAR(9)
· Fenda palatina, anomalia craniofacial e síndrome de Down – Todo paciente com fenda palatina apresenta tuba auditiva funcionalmente obstruída, o que leva à doença da orelha média(9). A OM é mais freqüente em crianças com síndrome de Down também devido à obstrução funcional.
São fatores predisponentes ambientais e sociais:
· Infecção de vias aéreas superiores (IVAS) – Crianças menores de três anos de idade ao apresentarem uma IVAS possuem 25% a 30% de possibilidade de terem uma OMA como complicação(5).
A infecção viral provoca lesões na mucosa respiratória, alterando a resposta imune e a aderência bacteriana. A IVAS provoca disfunção da tuba auditiva, levando a uma pressão negativa na orelha média, podendo haver aspiração das bactérias patogênicas que colonizam a nasofaringe até a orelha média, resultando numa OMA. O vírus sincicial respiratório, o vírus influenza e o adenovírus geralmente precedem os episódios de OMA(13)
· Creches e berçários – Crianças criadas em ambiente exclusivamente domiciliar apresentam menor incidência de OM(4,5,14). Paradise e cols.(6) verificaram que mais importante que o local é o número de crianças reunidas na creche. Se a criança for cuidada sozinha, inclusive na creche, a possibilidade de OM diminui
· Fumante passivo – A associação entre OM e exposição ao fumo é demonstrada por alguns autores(6,14,15). Crianças expostas ao fumo teriam chance maior de desenvolver OM por que a fumaça do cigarro causaria dano à função mucociliar ou alteraria a competência imunológica do trato respiratório 
· Estação do ano – A OM é mais freqüente nos meses de inverno (também no outono e primavera) e menos freqüente no verão. Em estudo realizado em Boston, 27% das OM ocorreram no verão, 48% no outono e primavera e 51% no inverno(10)
· Tempo e posição de amamentação – Existem muitas evidências de que a amamentação no seio materno, principalmente quando se estende até o quarto mês de vida, diminua a chance de OMA(6). Os possíveis mecanismos de proteção envolvem o desenvolvimento da musculatura facial (drenagem mais eficiente da tuba auditiva) e fornecimento de imunoglobulinas. A alimentação da criança ao seio ou com mamadeira mais próxima possível da posição sentada diminui o risco de refluxo de leite através da tuba auditiva
Chupetas – Alguns autores relacionaram o uso de chupetas com uma incidência maior de OMA, tanto em crianças de creche como em crianças que permaneciam no seu domicílio(16)
· Fatores socioeconômicos – Foi verificado que, nos dois primeiro anos de vida, existe relacionamento inverso entre o tempo de secreção na orelha média e o nível socioeconômico(6).

2º. Esclarecimento sobre o uso judicioso dos antibióticos

A OMA é a doença bacteriana mais freqüente na infância e a principal causa de prescrição de antibióticos em pediatria(17). O diagnóstico pouco criterioso de otite média com conseqüente prescrição desnecessária de antimicrobianos resultou num crescente surgimento de bactérias resistentes. O maior questionamento na orientação terapêutica não deve ser qual o antibiótico mais apropriado para aquele determinado paciente, mas sim se ele realmente necessita tratamento. 

Princípios no tratamento da otite média aguda

O diagnóstico requer presença de efusão na orelha média e início súbito de sinais ou sintomas de inflamação na orelha média(1). A observação sem antibioticoterapia, apenas utilizando analgésicos, pode ser realizada em alguns pacientes(1). Ao considerar a opção de observação, o médico deve certificar-se de que haverá um adulto responsável, que observará a criança e será capaz de identificar sinais de piora(1). 

A proposta da Academia Americana de Pediatria é(1):

Se houver piora ou não houver melhora em 48-72h de observação, está indicada a antibioticoterapia(1). A amoxicilina, na dose de 50 mg/kg/dia de 12/12h, é a droga de escolha para o tratamento da OMA(1).

Deve haver melhora entre dois e sete dias(18). Se os sinais e sintomas pioram, ao invés de melhorar, deve-se pensar na possibilidade do microrganismo responsável pela infecção ser produtor de ß-lactamase ou que seja S. pneumoniae resistente à penicilina. Após iniciado o tratamento, a criança deve ser reavaliada entre o quinto e o sétimo dia para que se termine o tratamento ou se prolongue por mais algum tempo. 

O surgimento de cepas de S. pneumoniae resistentes à penicilina é o principal problema a ser enfrentado no tratamento da OMA. O uso de antibióticos nos últimos 30 dias é o fator predisponente mais importante para a ocorrência de cepas resistentes(19). As crianças pequenas que freqüentam creches ou berçários, submetidas a múltiplas antibioticoterapias, tratamentos prolongados ou profilaxia com antibiótico têm maior risco de apresentar infecção por germens resistentes(19). 

Enquanto o H.influenzae e a M.catarrhalis resistentes produzem b-lactamase, destruindo o anel b-lactâmico das penicilinas em qualquer concentração que elas sejam administradas, o S. pneumoniae pode apresentar resistência intermediária ou total à penicilina. Isso significa que, na grande maioria dos casos de S. pneumoniae resistente à penicilina, basta aumentar a dose desta, ou seja, utilizar 80 a 90 mg/kg/dia de amoxicilina, de 12/12 horas(20).

Os antibióticos utilizados quando houver falha terapêutica deverão ser eficazes contra cepas de H. influenzae e M. catarrhalis produtoras de b-lactamase e também efetivos contra S. pneumoniae, inclusive aqueles resistentes à penicilina. Ao administrar uma alta dose de amoxicilina (90 mg/kg/dia) e acrescentando ácido clavulânico para eliminar o H. influenzae e a M. catarrhalis resistentes, espera-se uma falha clínica menor do que 2%(20).

A proposta da Academia Americana de Pediatria(1) é:

1. OMA não severa, otalgia leve e febre < 39oC:
· Terapia inicial: amoxicilina 80-90 mg/kg/dia*
· Alergia: cefuroxima, azitromicina, claritromicina 
· Falha clínica 48-72 horas: amoxi-clavulanato 90 mg/kg/dia 
· Alergia: ceftriaxone IM por 3 dias, clindamicina.
* Como no Brasil os índices de resistência bacteriana não são tão elevados quanto os dos EUA, podemos utilizar 50 m/kg/dia, como dose inicial, numa OMA não severa, que não melhorou após o período de observação de 48 horas.
2. OMA severa, otalgia severa ou febre ³ 39oC:
· Terapia inicial: amoxicilina-clavulanato 90 mg/kg/dia 
· Alergia: ceftriaxone IM por 3 dias 
· Falha clínica 48-72 horas: ceftriaxone IM por 3 dias
· Alergia: clindamcina, timpanocentese. 

A ceftriaxona deve ser administrada em três doses, em dias consecutivos. Lembrar que, por ser antibiótico de amplo espectro, seu uso está reservado para casos muito especiais ou para complicações, pelo risco de aumentar a resistência bacteriana. 

Além da antibioticoterapia, deve-se utilizar apenas medicação analgésica e antitérmica, quando necessário(1). Corticosteróides, anti-histamínicos e descongestionantes não devem ser utilizados para o tratamento da OMA. 

Tratamento da otite média aguda recorrente
Os agentes etiológicos da OMAR são os mesmos citados para OMA(2). A criança que apresentar OMAR e que tiver cura completa entre um episódio e outro, poderá ter cada episódio tratado como descrito para a OMA. Se a repetição do quadro ocorrer num período menor do que 30 dias, pensar em falha terapêutica e trocar o antimicrobiano se ocorrer após 30 dias, pensar que é uma recorrência verdadeira e utilizar antimicrobiano de primeira escolha (amoxicilina)(21). Muitos episódios de OMAR, que ocorrem num período menor do que 30 dias, são de fato uma nova infecção e não uma falha terapêutica(22). 

Ao decidir qual o tratamento mais adequado para um determinado paciente, deve-se analisar se ele tem maior risco de recorrência e/ou maior dificuldade de curar a infecção da orelha média. Os critérios de risco para recorrência de OMA são os seguintes(23):

· Ingresso no berçário antes de dois meses de idade
· Usuários de creche ou berçário com mais cinco 5 crianças na sala
· Falta de aleitamento materno exclusivo até os 3-6 meses de idade
· Alimentação na posição supina
· Tabagismo passivo
· Primeiro episódio de OMA antes dos seis meses de idade
· História familiar de OMAR
· Utilização de antibiótico no último mês
· Mais do que três episódios de OMA, nos últimos seis meses
· Idade inferior a 2 anos
· Sexo masculino
· Alcoolismo materno durante a gestação.

É muito importante tentar identificar algum fator predisponente. Uma das medidas mais baratas e eficazes na prevenção da OMAR é o aleitamento materno(6). Outra medida é retardar o ingresso na creche para o segundo ano de vida(5,6).

As orientações para que os adultos não fumem dentro de casa, que a criança não tome mamadeira deitada e que se procure manter as suas cavidades nasais bem desobstruídas são particularmente importantes nessa situação. As crianças que freqüentam creches e berçários estão mais predispostas e, sempre que for possível, devem ser retiradas desses ambientes, principalmente durante o inverno.

A profilaxia com antibióticos, muito utilizada no passado, deve ser evitada devido ao surgimento crescente de bactérias resistentes.

3º. Tratamento cirúrgico

A timpanotomia com colocação de tubo de ventilação diminui a recorrência de otite média e melhora a qualidade de vida(24).

Timpanotomia com colocação de tubo de ventilação 
A cirurgia está indicada nos casos em que as condutas supracitadas não forem efetivas ou quando houver outras condições, tais como perda auditiva, problemas na fala, linguagem e aprendizagem, alergia a múltiplas drogas ou retração timpânica grave. Além disso, está indicada em crianças que apresentem efusão persistente na orelha média entre os episódios recorrentes de otite. 

A timpanotomia com colocação de tubo de ventilação também está indicada(25): 
· Episódios recorrentes de OMA. A freqüência mínima para se indicar a colocação de tubo de ventilação é três ou mais episódios de OMA em seis meses, ou quatro ou mais episódios em um ano
· Presença ou suspeita de complicação supurativa. A colocação de um tubo de ventilação no momento da timpanotomia garante uma drenagem e aeração mais prolongadas da orelha média e mastóide. O exame bacterioscópico, cultura e antibiograma da secreção da orelha média devem ser realizados.

Vantagens do uso de antibióticos (gotas otológicas) através do tubo de ventilação: 

1. Terapia específica (ofloxacina ou ciprofloxacina)
2. Concentração da droga até 1.000 X maior 
3. A concentração do antibiótico pode penetrar os biofilmes 
4. Melhores resultados bacteriológicos e clínicos 
5. Risco menor de indução de resistência a antibióticos. 

Adenoidectomia
Nas crianças que apresentam obstrução nasal devido à hipertrofia de adenóides, a adenoidectomia é extremamente útil associada à timpanotomia. Há estudos que comprovam que mesmo adenóides pequenas podem contribuir para as infecções da orelha média, pois elas serviriam como um reservatório de germens e de antígenos na nasofaringe. A adenoidectomia associada à timpanotomia é efetiva na prevenção da OMAR nas crianças que já foram submetidas a pelo menos uma timpanotomia para colocação de tubo de ventilação previamente(26).

4º. Imunoprofilaxia

Vacina contra o vírus Influenzae 
A vacina contra o vírus Influenzae pode auxiliar na prevenção da OMA e há trabalhos mostrando redução de 36% da incidência de OMA em creches durante surtos de influenza, sugerindo que outras vacinas contra vírus respiratórios seriam eficazes para reduzir a incidência de OMA(27). Essa vacina deve ser utilizada anualmente, pois as cepas do vírus Influenzae mudam constantemente. Seu uso está indicado a partir dos seis meses de idade, em especial nas crianças que freqüentam creches ou berçários.

Vacina conjugada contra o S. pneumoniae 7-valente 
A vacina conjugada contra o S. pneumoniae 7-valente contém sete sorotipos de pneumococos (4, 6B, 9V, A vacina conjugada contra o S. pneumoniae 7-valente contém sete sorotipos de pneumococos (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23 F) e é eficaz em crianças menores de dois anos(28). Deve ser administrada em quatro doses: aos 2, 4, 6 e 12 a 15 meses de idade. Um estudo clínico realizado em 37.868 crianças, na Califórnia, demonstrou que a vacina é capaz de reduzir em 7% os episódios de OMA, em 20% a necessidade de colocação de tubo de ventilação e em 22,8% a OMR(28). 

Estudo realizado na Finlândia, em 1.662 crianças, verificou redução de 6% nos episódios de OMA de qualquer etiologia, redução de 34% nas otites por pneumococos e redução em 57% nas otites pelas cepas existentes na vacina, mas um aumento em 33% nas otites secundárias a todos os outros sorotipos(29). Esta constatação serve para enfatizar que a OMA ocorre devido a múltiplos fatores e que a imunização é importante, mas não é capaz de eliminar esta afecção. 

Em um estudo prospectivo com timpanocentese de 552 crianças, com falha clínica à antibioticoterapia para OMA, durante os anos de 1995-1997 (tratamento padrão: amoxicilina 40-50 mg/kg/d), 1998-2000 (tratamento: amoxicilina 80-100 mg/kg/d) e 2001-2003 (tratamento: amoxicilina 80-100 mg/kg/d + Prevenar) verificou-se uma diminuição significativa do S. pneumoniae resistente, mas houve aumento significativo H. influenzae b-lactamase (+), comprovando que a OMA não é decorrente apenas da presença de bactérias patogênicas, mas principalmente devido a uma predisposição individual da criança(30).

Efeitos indiretos da vacinação – imunidade coletiva
Nos Estados Unidos a vacina conjugada reduziu a taxa de colonização por pneumococo e, conseqüentemente, a transmissão dessas bactérias na comunidade, tendo relevante papel na imunidade coletiva. A vacina conjugada 7-valente também reduziu o número de consultas por doenças respiratórias, consumo de antibióticos e incidência de doenças invasivas por pneumococo por cepas resistentes a antibióticos não apenas nas crianças vacinadas, como em adultos e idosos(31,32). 

Novas vacinas
A vacina 7-valente, sem os sorotipos 1 e 5, não é a ideal para o Brasil(33). Estão em fase final de estudo duas novas vacinas contra o S. pneumoniae: Vacina 10-valente contra S. pneumoniae e H. influenzae (+ 1, 5, 7F) conjugada com a proteína D imunologicamente ativa derivada do H. influenzae não capsulado, não tipável, para induzir proteção também contra H.Influenzae. 
Sorotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F (GlaxoSmithKline) 
Vacina 13-valente contra conjugada contra S. pneumoniae. 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F (Wyeth).


Bibliografia
1. American Academy of Pediatrics. Diagnosis and Management of Acute Otitis Media. Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Pediatrics 2004 113:1451-1465.
2. Pichichero ME, Reiner SA, Brook I, Gooch WM, III, Yamauchi T, Jenkins SG et al. Controversies in the medical management of persistent and recurrent acute otitis media. Recommendations of a clinical advisory committee. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl 2000 183:1-12. 
3. Alho OP, Koivu M, Sorri M. The ocurrence of acute otitis media in infants: a life-table analysis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1991 21:7-14. 
4. Uhari M, Mantysaari K, Niemela M. A meta-analytic review of the risk factors for acute otitis media. Clin Infect Dis 1996 22(6):1079-1083. 
5. Wald ER, Dashefsky B, Byers C, Guerra N, Taylor F. Frequency and severity of infections in day care. J Pediatr 1988 112(4):540-546.
6. Paradise JL, Rockette HE, Colborn DK, Bernard BS, Smith CG, Kurs-Lasky M et al. Otitis media in 2253 Pittsburgh-area infants: prevalence and risk factors during the first two years of life. Pediatrics 1997 99(3):318-333.
7. Giebink GS. Otitis media prevention: non-vaccine prophylaxis. Vaccine 2000 19 Suppl 1:S129-S133. 
8. Daly KA, Casselbrant ML, Hoffman HJ, Ingvarsson LB, Kvaerner KJ, Tos M et al. Epidemiology, natural history and risk factors. Ann Otol Rhinol Laryngol 2002 111:19-25. 
9. Casselbrant ML, Mandel EM. Epidemiology. In: Rosenfeld RM, Bluestone CD. Evidence-Based Otitis Media 2ed. Hamilton, Ontario: B.C. Decker, 2003.
10. Teele DW, Klein JO, Rosner B. Epidemiology of otitis media during the first seven years of life in children in greater Boston: a prospective, cohort study. J Infect Dis 1989 160(1):83-94.
11. Casselbrant ML, Mandel EM, Kurs-Lasky M, Rockette HE, Bluestone CD. Otitis media in a population of black American and white American infants, 0-2 years of age. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1995 33(1):1-16. 
12. Casselbrant ML, Mandel EM. The genetics of otitis media. Curr Allergy Asthma Rep 2001 1(4):353-357.
13. Chonmaitree T, Howie VM, Truant AL. Presence of respiratory viruses in middle ear fluids and nasal wash specimens from children with acute otitis media. Pediatrics 198677:698-702.
14. Alho OP, Koivu M, Sorri M, Rantakallio P. Risk factors for recurrent acute otitis media and respiratory infection in infancy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1990 19(2):151-161. 
15. Pukander J, Luotonen J, Timonen M, Karma P. Risk factors affecting the occurrence of acute otitis media among 2-3-year-old urban children. Acta Otolaryngol 1985 100(3-4):260-265. 
16. Niemalä M, Uhari M, Möttönen M. A pacifier increases the risk of recurrent otitis media in children in day care centers. Pediatrics 1995 96:884-888. 
17. Schappert SM. Office visits for otitis media: United States, 1975-90. Vital and Health Statistics of the Centers for Disease Control / National Center for Health Statistics 1992 214:1-18.
18. Glasziou PP, Del Mar CB, Sandres Sl . Antibiotics for acute otitis media in children (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 2001
19. Wald ER, Mason EO, Jr., Bradley JS, Barson WJ, Kaplan SL. Acute otitis media caused by Streptococcus pneumoniae in children’s hospitals between 1994 and 1997. Pediatr Infect Dis J 2001 20(1):34-39.
20. Dagan R, Hoberman A, Johnson C, Leibovitz EL, Argueras A, Rose FV, Wynne BR, Jacobs MR . Bacteriologic and clinical efficacy of high dose amoxicillin/clavulanate in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 200120:829-837.
21. Barenkamp SJ, et al. Do children with recurrent Haemophilus influenzae otitis media become infected with a new organism or reacquire the original strain? J Pediatr,1984, 105(4), 533-537.
22. Leibovitz E, Greenberg D, Piglansky L, Raiz S, Porat N, Press J, Leiberman A, Dagan R. Recurrent acute otitis media ocurring within one month from completion of antibiotic therapy: relationship to the original pathogen. Ped Infect Dis J 200322(3):209-216
23. Giebink GS. Prevention. In: Rosenfeld RM, Bluestone CD. Evidence based otitis media. 2ed. Hamilton, Ontario: B.C. Decker, 2003.
24. Rosenfeld RM, Bhaya MH, Bower CM, Brookhouser PE, Casselbrant ML, Chan KH et al. Impact of tympanostomy tubes on child quality of life. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000 126:585-592.
25. Bluestone CD. Surgical management of otitis media: current indications and role related to increasing bacterial resistance. Pediatr Infect Dis J 1994 13(11):1058-1063.
26. Paradise JL, Bluestone CD, Rogers KD, Taylor FH, Colborn DK, Bachman RZ et al. Efficacy of adenoidectomy for recurrent otitis media in children previously treated with tympanostomy-tube placement. Results of parallel randomized and nonrandomized trials. JAMA 1990 263(15):2066-2073.
27. Heikkinen T, Ruuskanen O, Waris M, Ziegler T, Arola M, Halonen P. Influenza vaccination in the prevention of acute otitis media in children. Am J Dis Child 1991 145(4):445-448.
28. Shinefield HR, Black S. Efficacy of pneumococcal conjugate vaccines in large scale field trials. Pediatr Infect Dis J 2000 19(4):394-397.
29. Eskola J, Kilpi T, Palmu A, Jokinen J, Haapakoski J, Herva E et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Med 2001 344(6):403-409. 
30. Casey JR, Pichichero ME. Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995-2003. Pediatr Infect Dis J. 2004 23:824-28.
31. Bogaer D, Groot R, Hermans PW. Streptococcus pneumoniae colonization: the key to pneumococcal disease. Lancet Infect Dis. 2004 4: 144-154. 
32. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease. Morb Mortal Wkly Rep. 200554:893-7. 
33. Dias CA. Susceptibilidade a antimicrobianos e diversidade fenotípica e genética de Streptococcus pneumoniae isolados em Porto Alegre, RS (1995-1998). Instituto de Microbiologia Prof. Paulo de Góes/UFRJ, 2000.
Anúncios

Deixe um comentário

Preencha os seus dados abaixo ou clique em um ícone para log in:

Logotipo do WordPress.com

Você está comentando utilizando sua conta WordPress.com. Sair / Alterar )

Imagem do Twitter

Você está comentando utilizando sua conta Twitter. Sair / Alterar )

Foto do Facebook

Você está comentando utilizando sua conta Facebook. Sair / Alterar )

Foto do Google+

Você está comentando utilizando sua conta Google+. Sair / Alterar )

Conectando a %s